治疗多发性骨髓瘤新药前景乐观

血液内科编辑博禾医生

370次浏览发布时间：2021-08-01 12:15:32

旧金山-加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)骨髓瘤项目主任JeffreyL.wolf博士在肿瘤学大会年会上报道，多种抗多发性骨髓瘤的研究新药有很好的前景。

这些新药包括目前主要抗多发性骨髓瘤药物的第二代或第三代新药物，毒性更低，克服了前代药物的耐受缺点，其他是新药物。骨髓瘤新药的开发突飞猛进，得益于对骨髓瘤发病机理的进一步理解。除了染色体17p缺失和预后不良的骨髓瘤外，抗骨髓瘤的新药开发取得了很大进步。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉蛋白酶抑制剂，第一代蛋白酶抑制剂硼替佐米可以改善骨髓瘤患者的预后，但实现收益最大化需要克服限制其使用周围神经病变的不良事件。三种战略可以在不损害疗效的前提下减少毒性:适当减少标准剂量，用药次数从2次/周调整为1次/周，用药途径由静脉用药变为皮下用药。例如，接受预治疗的骨髓瘤患者用硼代替佐米皮下的静脉给药，总应答率仍为52%Lancetoncol。2011年12月12日，周围神经病变总发生率为38%vs.top53%)和≥3级周围神经病变发生率(6%vs.top16%)显着下降。事实上目前UCSF收治的患者均为皮下给药，因神经病变而停药的患者可重新接受皮下给药治疗。正在进行Ⅲ期临床试验的新一代蛋白酶体抑制剂carfilzomib也已显示出良好的抗骨髓瘤活性和周围神经病变低发生率。对于预治疗复发性或难治性骨髓瘤患者，硼替佐米未治疗组和暴露组carfilzomib单药治疗总应答率分别为42%~ 53%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8026)和21%(Haematologica 2010;95:452 Abstract 1099)，两组疾病进展中位时间均≥8个月。未发表数据显示，carfilzomib对硼替佐米治疗疾病进展患者应答率可达17%，表明该药物似乎对现有蛋白酶体抑制剂治疗无效患者仍具有一定活性。同时，1/2级和3级周围神经病变发生率分别为6%和1%，155例受试者中仅有1例因不良反应停药。预治复发性和难治性骨髓瘤患者接受carfilzomib和雷利度胺地塞米松联合药物CRd方案的总应答率为7完全应答率和最近完全应答率为24%的ASCO工作2011年中介。Abstract司8025)。接受8个周期CRd治疗的18例新增确诊骨髓瘤患者，总响应率为100%，严格完整响应、完整响应或近期完整响应率为61%；2011年，InternternationMyeloma、Workshop.Poster-253)。疗效非常令人兴奋，但者较少，需要大样本研究来证明。此外，CEP-18770、ONX-0912、MLN-9708等多项试验中的蛋白酶抑制剂口服制剂在临床前试验中崭露头角或在临床试验中显示优势。第三代免疫调节剂(IMiD)，继沙利度胺和雷利度胺之后，第三代IMiDpomalidomide在临床试验中也显示出良好的抗骨髓瘤活性。Pomalidomide联合地塞米松用于预治骨髓瘤患者的部分或完全响应率为25%~-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------既往接受雷利度胺治疗的患者应答率为35%(ASCO 2011 annual meeting. Abstract 8067)，表明对雷利度胺耐受患者也具有一定疗效。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂HDAC抑制剂伏瑞斯特获准用于淋巴瘤治疗，但在骨髓瘤联治临床试验中表现良好，总响应率为40%~94%。与此相似，允许淋巴瘤治疗的HDAC抑制剂romidepsin也在进行抗骨髓瘤活性研究的同类药物panobinostat也在进行骨髓瘤患者联合药物ii期和iii期试验。单抗Elotuzumab是直接作用于浆细胞表面高表现的糖蛋白CS1的单抗，还在研究中。复发性或难治性骨髓瘤患者I期试验结果显示，elotuzumab联合雷利度胺和低剂量地塞米松的总响应率为82%ASCO，2011meting.Abstracto8076)。对大部分现有药物难治性患者的响应率为83%，雷利度胺暴露患者的响应率为95%。Elotuzumab联合硼替佐米治疗复发性或难治性骨髓瘤患者试验也在进行中，但总响应率为48%，效果一般(ASH2010eting.Abstracth3023)。其他药物和作用途径多种其他药物在治疗骨髓瘤方面也备受瞩目，包括最初用于淋巴瘤治疗的老药苯达莫司汀、光激素抑制剂(例如MLN-8237)和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(例如INK-128)。另外，作用于纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的药物也备受瞩目。4；14位移患者FGFR3表示，FGFR3抑制剂或直接抗体应对此类患者非常有效。Jak/Stat和AKT等特定信号传输途径的新药也处于临床研究阶段，例如正在进行的AKT抑制剂perifosine联合药物治疗复发性或难治性骨髓瘤iiiiin期试验(NCT01002248)。

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