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美国 FDA 于 2021 年 12 月 8 日发布了《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考量因素》指南草案，讨论了 FDA 根据 21 CFR 第 312 部分的研究性新药（IND）申请法规对使用真实世界数据（RWD）的临床研究设计的适用性，并阐明了 FDA 对申办人使用 RWD 提交新药申请或生物制品许可申请以支持不受 IND 法规约束的临床研究中的安全性或有效性的期望。
对于不受 FDA IND 法规约束的非干预性（观察性研究），指南草案概述了 FDA 对此类研究的设计和实施的期望，包括对相关数据集的访问、研究监测、维护病例记录以及与相关审评部门的早期讨论。FDA 发布该指南的目的是为了帮助利益相关者满足监管期望，并确保 FDA 能够恰当评估在上市申请中提交的支持药品安全性和有效性的非干预性研究。
该指南草案的发布有助于满足 FDA 在《21 世纪医药法案》下的授权，并满足处方药使用者付费法案的目标，即，发布关于使用真实世界证据（RWE）进行药物安全性或有效性监管决策指南。作为其在监管监管决策中使用真实世界证据框架的一部分，这是 FDA 一系列指南中的第三篇。FDA 曾先后于今年 9 月 发布了关于使用电子健康数据（EHR）和索赔数据作为真实世界数据（RWD）的指南草案，以及 11 月发布了使用登记数据支持监管决策的指南草案 。
在指南中，FDA 定义了“干预性研究”和“非干预性研究”。干预性研究是根据方案将参与者（健康志愿者或患有所研究疾病的患者）被分配到一项或多项干预措施中，以评估这些干预措施对随后与健康相关的生物医学或行为结局的影响。干预研究的一个例子就是传统的随机对照试验。非干预研究（也称为观察性研究）是患者在常规医疗实践中接受已上市的药物，但并未根据方案分配到干预措施中的研究。非干预性研究设计的例子包括：观察性队列研究和病例对照研究。
指南讨论了以下主要话题：
1. 21 CFR 第 312 部分对使用 RWD 的研究的适用性；
2. 对使用 RWD 的非干预性（观察性）研究的监管考量：
1）数据收集和分析的透明度
2）数据访问
3）安全性报告
4）其他申办人责任
IND 适用性
指南讨论了 IND 法规对涉及 RWD 使用的研究的适用性。FDA 强调了在干预性研究中使用 RWD 的潜力，包括确定随机对照试验的潜在参与者，确定随机对照试验的终点或结局，或作为外部对照试验的比较臂，包括历史对照试验。
非干预性研究设计
指南草案中，FDA 建议申办人在设计用于支持上市申请的非干预性研究的早期阶段与 FDA 联系。申办人可以要求召开 C 类会议来讨论研究设计要素。FDA 建议申办人在最终确定文件之前提供拟议研究方案和统计分析计划（SAP）的草案版本以供 FDA 审查。进行预先指定的分析之前，应最终确定方案和 SAP，以确保不会选择特定的数据源来支持特定的结论。此外，对方案的修订应加盖日期戳，并应提供每次更改的理由。
研究方案应包括对设计研究时访问的所有数据源的描述，以及从研究中选择或排除某些来源的理由。FDA 建议申办人在其数据集中生成审计追踪，以跟踪对分析的访问。FDA 建议，申办人还应描述来源和研究人群的患者特征，并注意他们之间可能影响最终研究结果的任何差异。
FDA 还建议在可公开访问的网站（例如 clinicaltrials.gov）上发布研究方案，以提高透明度。
不包括辅助活动的非干预性研究可以将研究监测重点放在保持 RWD 的可靠性和数据完整性上。如果一项研究包括额外的方案指定的活动和程序，则监测需要确保人类受试者保护到位并保持数据可靠性。
FDA 鼓励申办人使用基于风险的质量管理方法来进行研究监督。在大多数情况下 , 这种方法将申办人监督活动的重点放在预防或减轻研究质量的重要和可能风险上，以及当非干预性研究中包含辅助方案指定的活动或程序时，对人类受试者保护直观重要的过程。
在指南草案中 , FDA 还建议非干预性研究的申办人按照上市后安全报告法规的规定向 FDA 报告相关的不良事件。
指南草案明确指出，提交非干预性研究以供监管审查的申办人应对与研究设计、实施和监督相关的所有活动负责 , 包括选择符合资格的研究人员、确保根据最终方案和 SAP 进行研究、保留足够的研究记录并将其提供给 FDA ，并确保适当的研究监测和数据收集。
