肝门胆管癌的发病原因目前认为可能与胆道系统的炎症有关。比如有的病人合并有原发性硬化性胆管炎，有的病人可能合并有胆总管囊肿，有的病人可能合并胆总管结石，有的病人可能合并有先天性的胆管囊肿扩张症，还有的病人可能合并有慢性肝炎，还有的病人可能合并有胆胰管汇合部的异常，还有的病人可能合并有慢性溃疡性结肠炎等，这些因素均可能增加发生胆道癌症的可能。另外肝门部胆管癌发生可能与胆道的一些寄生虫病，比如胆道的蛔虫病或者胆道的包虫病有关系，针对这些病人可能，有这些合并胆道炎性的疾病，要积极的去救治，比如有胆管结石，尽早胆管取石或者胆管切开取石或者胆道镜取石，要积极治疗，如果有先天性胆总管囊肿扩张，要积极的治疗，如果有胆胰管汇合部异常，要积极治疗，如果有胆道男性炎症，要积极的治疗，这些治疗以后均能够减少肝门部胆管癌的发生。
